陈柱成实验室

人源PBAF染色质重塑复合物结合核小体的结构

　　尽管染色质重塑马达亚基在体外可以自行滑移核小体，但它们在体内与多个辅助亚基结合形成复合物，以提供调节和靶向功能。酵母Snf2与11个辅助亚基相互作用，形成SWI/SNF复合物，调节约5%基因的表达。RSC是SWI/SNF高度相关的同源复合物，控制酵母中约70%基因的启动子染色质结构。酵母SWI/SNF和RSC复合物在进化过程中高度保守，与哺乳动物SWI/SNF(mSWI/SNF)，即BAF和PBAF复合物对应。

　　BAF和PBAF与转录因子作用，介导动物细胞的基因转录，广泛参与调控胚胎发育、免疫应答、肿瘤发生发展等生理病理过程。最近对癌症基因组测序表明，编码BAF和PBAF亚基的基因在约20%的人类癌症，以及多种神经发育障碍综合征中发生突变。阐明BAF和PBAF亚基突变在疾病发生和治疗中的作用是一个重要的科学问题。

　　为了解答染色质重塑复合物的工作机制，我们在2019年解析了RSC结合核小体复合物的高分辨率结构。我们的研究结果揭示了RSC的组装和功能机制。2021年，我们在体外重组了包含12亚基的酵母SWI/SNF复合物，并解析了其结合核小体的高分辨率结构，揭示了SWI/SNF的详细结构特征和核小体识别机制。2022年，我们解析了人源PBAF复合物结合核小体的高分辨率结构。我们的研究结果揭示了PBAF区别于BAF的结构特征，以及马达亚基识别核小体的机制。这项工作还为阐明与PBAF相关的人类疾病机制提供了基础，并为靶向mSWI/SNF 复合物的药物开发提供了结构基础。